从“几乎被腰斩”到千亿美元的“神药”：曲妥珠单抗的故事

· 这个传奇的成就是无数“聪明人”，不仅是科学家，还包括管理者、营销人员等。“科学上的每一次重大突破都需要至少一个梦想家……这个项目多次因为怀疑而差点夭折，但总有人能准确地解决问题并使其最终成功。” “世界上最著名的‘排水沟’位于伦敦地铁和站台之间。” 2019年拉斯克奖获得者、瑞金医院先进治疗研究中心教授Michael Sheppard在2025年上海国际生物技术与医学研讨会上用这样的比喻开场时，指的是医学领域更深层次的困境——基础研究与临床应用之间的巨大脱节。这种断裂每天都在上演：科学家在实验室里有了发现，但不知道如何将它们转化为救命药物；企业对商业前景并不乐观，因此投资资金流入更安全的项目。无数本应造福于患者的想法却未能流行起来。如何弥补这一差距？曲妥珠单抗是第一个临床证明可治疗实体瘤的单克隆抗体，也是第一个被证明基于特定生物标志物的靶向药物。作为该药物的重要研发者之一，Sheppard在演讲中描述了该药物如何从科学共识开始，历经重重困难，多次走到被“砍成两半”的边缘。但它最终改变了癌症治疗的格局，为300万乳腺癌患者带来了希吉特新的生命，并成为销售额超过1000亿美元的“神药”。这些微弱的信号调节正常细胞的生长和分裂，就像汽车的油门和刹车一样。癌基因就像一个卡住的加速器。它们会不断发出错误的信号来“加速生长”，导致细胞疯狂生长，最终形成肿瘤s。 20世纪80年代初，著名生物学家罗伯特·温伯格在小鼠神经胶质瘤中发现了一种新的癌基因，并将其命名为“Neu”。 “当他（温伯格）发现它时，他不知道下一步该做什么，”谢泼德回忆道。此时，温伯格对NEU感到惊讶，因为它与当时众所周知的致癌基因RAS不同。 Ras就像一盏“信号灯”，可以直接指挥细胞内部的细胞生长。 Neu是一种跨膜蛋白，没有细胞内结构，像“天线”一样插入细胞膜内。目前，还没有证据表明跨膜蛋白可以将正常细胞转化为癌细胞。温伯格与当时新兴的生物技术公司基因泰克分享了这些数据。在基因泰克实验室，科学家 Art Levinson 和 Axel Ulrich 正在研究另一种跨膜蛋白，称为 EGF 受体，这是一种与细胞生长相关的跨膜蛋白，当时“一位科学家发现细胞集落发出微弱的信号......并不像科学家们在培养皿中培养的细胞形成了可见的细胞群，称为“集落”。为了寻找目标蛋白（例如EGF受体体），他们使用了标记的“探针”，如果完美匹配，就会发出强信号。而这种“微弱信号”并没有把Ulrich的好奇心当回事。经过深入研究，他发现这是一种新的同源受体，他将其命名为HER2 （人类表皮生长因子受体2）。随后的研究表明，当HER2过量存在于细胞表面（即过度表达）时，细胞就会发生癌变。后来，科学家通过基因测序发现，HER2和NEU的序列非常相似，可以认为是一种蛋白质。发现他们发现三分之二的肿瘤细胞对肿瘤坏死因子（TNF）（一种免疫蛋白）有抵抗力。最终，他们发现肿瘤细胞分泌过量的生长因子，刺激包括 HER2 在内的受体，从而帮助癌细胞躲避免疫系统。更重要的是，Sheppard 团队表明，使用针对 HER2 受体的单克隆抗体不仅逆转了肿瘤细胞的癌表型，而且使这些细胞容易被免疫细胞和 TNF 杀死。 “单克隆抗体”可以理解为一种精确制导的生物导弹，可以特异性识别并结合细胞表面的特定靶标（如HER2）。当时，“抗体可以逆转癌基因的概念对很​​多人来说似乎很牵强，”她承认。帕德，“但数据非常乐观。” “合乎逻辑的选择是终止该项目。” 1984年至1987年，理论框架基本建立。科学家找到了前进的方向：使用抗 HER2 抗体治疗乳腺癌过度表达 HER2 的癌症。尽管有科学前景，但将这一发现转化为医学的道路却充满了障碍。首先是主要的商业缺陷。研究人员发现，HER2 过度表达主要见于约 25% 的乳腺癌患者。目前，这意味着美国每年只有大约 10,000 名潜在患者。在医药行业眼中，这是一种常见的“孤儿适应症”，即罕见病。 “没有人知道如何赚钱，即使他们有很好的药物，市场上也没有钱。”谢泼德表示，商业部门的评估是：“风险高，回报低，逻辑选择显然是终止该项目。”其次，存在科学疑问。没有人尝试用抗体直接“治疗”癌基因。 Sheppard回忆说，当时基因泰克邀请了很多专家来评估一次会议。麻省理工学院的一位学者建议研究认为，实体瘤向外分泌大量液体，抗体等大药物分子无法“攀流”进入肿瘤核心。面对这种情况，基因泰克独特的文化和敬业的科学家团队拯救了这个高度创新和不断变化的世界上的一切，否则就没有必要继续下去。”谢泼德说。曼公司的管理层决定检验这个假设。他们提出了一个要求：用放射性碘131标记抗体，并表明它可以定位于过度表达HER2的人类肿瘤中。为此，公司投资了300万美元。在20世纪80年代末，这是而如果实验失败，Shepard的团队来到医院的地下室，将标记抗体注射到患者体内，科学家们利用X射线成像设备24小时、72小时追踪抗体的位置，将标记抗体积聚在肿瘤中。Sheppard 表示，“管理层提出的问题。”得到这个结果，基因泰克同意推进该项目，团队设计了人源化抗体，用抗体框架替代小鼠抗体，以减少人体的免疫反应。这种抗体最终成为曲妥珠单抗（赫赛汀）。即使药物显示出有效性，仍要付出拯救生命的代价，商业“孤儿药”魔咒。直到一项重大临床试验数据出来，才彻底改变了游戏规则。数据显示，晚期乳腺癌患者接受由于曲妥珠单抗治疗的生存时间显着延长，基因泰克营销团队提出了一种颠覆性的商业模式：基于价值的定价，Shepard 回忆道：“他们必须了解挽救生命的成本是多少……我们将抗体定价为每年 125,000 美元。”其生产成本，而应取决于它为患者和社会带来的价值——生命的延续和家庭的完整。这种模式后来被整个制药行业广泛采用。更重要的是，曲妥珠单抗的成功催生了一个新的医学概念——个体化医疗。使用其的理由是患者必须首先接受HER2检测，检测结果呈阳性的患者才能从治疗中受益。这与之前的“一刀切”治疗模式完全不同。 “（它）引领了以生物标志物为中心的药物发现、开发和最终认证的道路，我们通常将其称为个性化医疗，”谢泼德说。 1998年，曲妥珠单抗获得FDA批准，成为第一个被证明可以治疗实体瘤的单克隆抗体，也是第一个被证明作为基于特定生物标志物的治疗靶点的药物。 30年来，拯救了超过300万乳腺癌患者的生命癌症患者，总收入超过 3000 亿美元。故事还在继续。谢泼德说，让这个传奇成为可能的是无数“聪明人”，不仅是科学家，还包括管理者、营销人员等。“每一项重大的科学突破都需要至少一个梦想家……这个项目很多次都因为疑虑而差点夭折，但总有人能准确地解决问题，并最终让它成功，”他说。特别声明：以上内容（如有，包括照片或视频）由自媒体平台“网易号”用户上传发布。本平台仅提供信息存储服务。 注：以上内容（包括图片和视频，如有）由网易HAO用户上传发布，网易HAO为社交媒体平台，仅提供信息存储服务。