从“神农尝百草”到传统医学再到现代医学，这种基于经验观察和普遍疗效的药物发现范式，贡献了人类药物发展史的半壁江山，不应该在靶向药物时代被完全遗忘。 30年来，以精准控制目标疾病为原理的靶向药物给众多患者带来了希望，也一直是医药行业资源投入的重点。然而，新靶点的发现缓慢，复杂的疾病往往涉及多个靶点的相互作用，导致新药研发困难重重。在靶向药物出现之前，改变人类历史的药物并不是精心设计的实验室产品——阿斯匹罗来自柳树皮，青霉素来自受污染的霉菌，青蒿后来被证明可以治愈疟疾。当单一靶点药物研发模式已深入人心遇到瓶颈，从天然产物中寻找新药的“经验”路线能否在现代科学的指导下获得重生？在10月29日举行的2025上海国际生物技术与医学研讨会（Bio-Forum）开幕式上，中国科学院院士、有机化学家马大伟在演讲中指出，除了专注于“靶向”的精准医疗之外，旧有药物发现范式的回归和升级可能会给我们带来意想不到的崩溃。单靶点药物的辉煌与瓶颈 “现在大家都在研究靶向药物，主要目标是先找到‘靶点’，然后制成化合物进行临床验证。”马大伟说道。该模型之所以成为过去三十年来药物开发的中流砥柱，是因为它建立在对疾病机制的深刻理解之上。从分子生物学的角度来看，许多疾病都可以追溯到细胞功能失常。特定蛋白质。以肿瘤为例，癌细胞的无限增殖往往是由于某些促进细胞分裂的蛋白激酶的过度行为造成的。当它们不活跃时，会不断地向细胞核发送指令，最终导致肿瘤的形成。发现，它可以像一把精确的“钥匙”，专门插入激酶的“锁”中，阻断其活性，从而中断促进癌细胞分裂的信号链。这种针对性强、作用机制明确的方法具有天然的优势：不仅保证了临床有效性，而且有利于监管部门评估药物的安全性和有效性——人们可以清楚地解释为什么这种药物可以治疗特定疾病。马大伟表示，这一理论框架从20世纪90年代到21世纪初取得了辉煌的临床验证。作为首批靶向药物，“GL《我不是药神》中的“eevec”（伊马替尼）对慢性粒细胞白血病患者的治疗效果显着：患者5年生存率从不足30%跃升至90%以上。此后赫赛汀、易瑞沙等一大批靶向药物一一上市，给肺癌、乳腺癌患者带来了前所未有的希望。这些成功案例有力地证明了单靶点药物的可行性，也刺激了一股投资热潮然而，在全球制药公司的光芒之下，瓶颈却出现了，“我们在做药物靶点，目前最大的问题是已经到了瓶颈——靶点有限，”马大伟公开表示，“不到700个（靶点），而且太多的公司在做同样的靶点，这最终导致了我们的创新药物的参与。” “药物靶点的发现是一个漫长的科学研究过程，产生了很多不是我的靶点需求。马大伟在激酶抑制剂药物的研发方面做了大量重要的工作。他表示，500多种激酶中，只有20种左右可以作为靶点。“还有很多激酶的功能尚不明确。”《神农尝百草》的启示虽然寻找靶点的思路清晰、精准，但很多疾病可能比想象的更复杂。其原因可能不是单个靶点失去控制，而是许多分子途径的协调失调。例如糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病等复杂疾病。 信号通路 早期的例子是阿司匹林，它是柳树中的水杨酸衍生药物。马大为介绍的青蒿素的发现，是中国对世界医学史上最伟大的贡献之一，就是这一模式的典范。 “青蒿乙醚提取物可以100%预防小鼠疟疾。这是教授的主要依据屠呦呦获奖。它是通过动物模型筛选出来的药物。”马大伟认为，从“神农尝百草”到传统药物再到现代药物，这种基于经验观察和整体效果的药物发现范式贡献了人类药物研发历史的半壁江山，不应该在靶向药物时代被完全遗忘。科学“经验主义”回归“经验主义”并不意味着回到传统医学的模糊性和不准确性。根据疾病的一般模式和个别患者的情况，最终开发出一种效果更好、副作用更少的现代医学。对著名有毒植物“钩吻”（Gelsemium）的研究工作。这种植物在人类中少量用于镇痛，并显示出潜在的药用价值，但也禁止其中毒。它的活性和毒性来自于其中的生物碱。 “如果有一个系统的研究“通过结构与活性、毒性之间的关系，有可能找到活性好、毒性较低的药物。”马大伟说。基于新的合成路线，他的团队合成了100多个类似物，并进行了系统的“结构-活性-结构-毒性关系”研究。马大伟说：“我们现在发现了一些仍然保留高活性的化合物。新分子的镇痛活性比对照药物加巴喷丁高十万倍，但毒性却很小。”他宣布，癌症疼痛和神经性疼痛的临床前研究即将开始。
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